국립암 연구센터와 교토대학은 악성도가 높고 유아에 많은 MLL 유전자 변이를 수반하는 급성 백혈병에 대해 암화를 일으키는 메커니즘을 분자 수준으로 해명하고, 분자 표적 약 2제에 의한 병용 요법으로 높은 항 종양 효과를 기대할 수 있음을 실험적으로 입증했다.성과는 미국 과학잡지 'The Journal of Clinical Investigation'에 게재된다.
급성 백혈병은 백혈구 성장 도중의 어린 단계에서 유전자 이상이 일어나 암화된 세포가 무제한 증식하여 발병한다. MLL 유전자에 돌연변이를 갖는 타입은 급성 백혈병 사례 전체의 5~10%로 보이며, 특히 유아의 급성 림프성 백혈병에 많다.생존율은 약 40%로 매우 낮다.분자 수준의 메커니즘이 알려지지 않았기 때문에 효과적인 치료법이 없었다.
이번 연구팀은 크로마틴 면역침강법을 이용하여 MLL 변이체 단백질과 그 결합 단백질(AF4, DOT1L)이 국재하는 게놈 영역을 동정.또한, 마우스를 사용하여 MLL 변이체 단백질이 결합 단백질을 통해 유전자의 비정상적인 활성화를 일으키는 것으로 밝혀졌다.작용이 다른 AF4와 DOT1L이 상보적으로 작용하여 유전자의 발현을 강하게 활성화하여 암화가 일으키는 것으로 나타났다.
이 성과를 바탕으로 각각 AF4와 DOT1L의 활성을 억제하는 MLL 복합체 형성 억제제와 DOT1L 효소 활성 억제제의 병용에 대해 검토.단제에서는 그다지 효과가 없는 저농도에서도 2제를 병용하면 MLL 백혈병 세포의 증식을 효율적으로 저해하여 분화를 유도하였다.또, 3일간 2제에 노출시킨 백혈병 세포를 마우스의 체내에 이식해도 거의 백혈병을 일으키지 않았다.이에 의해, AF4와 DOT1L의 활성을 동시에 저해하면 높은 항종양 효과가 있는 것이 확인되었다.
향후 이 두 분자 표적제의 병용 요법이 효과적인 치료법으로 확립되어 치료에 도움이 될 것으로 기대된다.
논문 정보：【The Journal of Clinical Investigation】Cooperative gene activation by AF4 and DOT1L drives MLL-rearranged leukemia
