와세다대학의 사와무라 나오야 연구원 준교수 등의 연구그룹은 도쿄약과대학과의 공동연구로 탈리도마이드의 뇌경색에 대한 유효성을 확인하고 그 신경보호효과에 관한 상세한 분자 메커니즘을 밝혔다.

 뇌경색은 뇌혈관의 협착이나 폐색에 의해 뇌 내의 산소 및 에너지가 결핍 상태가 되어, 뇌세포의 장애로부터 뇌신경세포사가 일으키는 질환.탈리도마이드는 과거 임산부가 복용하면 태아에 기형이 생기면서 판매가 중단된 약제로, 최근 뇌신경질환에 대한 효과로서 뇌허혈 모델에서 신경세포사에 대한 보호효과를 가지는 것으로 보고되어 그러나 그 상세한 분자 메커니즘은 불분명했다.

 연구 그룹은 지금까지 탈리도마이드와의 결합 단백질로서 셀레브론(CRBN)을 동정.이 단백질은 세포 사멸에 대한 억제 효과를 가지며 생체 내 항상성을 유지하는 에너지 센서 인 AMP 활성화 단백질 키나아제 (AMPK)가 CRBN에 직접 결합한다는 것을 밝혔다.뇌허혈하에서는 인산화증폭이 일어나고 있다고 되어 AMPK의 탈인산화가 신경보호로 이어질 것으로 생각되고 있었다.

 이번 연구에서는 탈리도마이드의 뇌경색에 대한 효능과 세포내 신호를 조사하기 위해 인간 뇌경색의 모방 모델로 사용되는 래트 중대뇌동맥 폐색/재관류 모델을 제작하여 분석을 실시하였다.이 결과, 탈리도마이드는 그 표적 분자인 CRBN을 통해 AMPK와 셀레브론의 상호작용을 변화시킴으로써 AMPK의 활성을 조절하고, 뇌 허혈에 의한 신경 세포 사멸을 억제하고 있을 가능성이 있음을 밝혔다.

 향후 보다 안전하고 안정한 탈리도마이드 유도체나 AMPK와 CRBN의 결합을 강화하는 약제를 개발함으로써 뇌경색에 유효한 약제의 개발로 이어질 것으로 기대된다.

논문 정보:【Scientific Reports】The Neuroprotective Effect of Thalidomide against Ischemia through the Cereblon -mediated Repression of AMPK Activity

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