태아에게 최기형성을 보이는 탈리도마이드는 1960년대의 세계적인 약해 사건으로 알려져 있지만, 나중에 일부 난치성 질환에 대해 우수한 치료 효과를 나타내는 것을 알 수 있으며, 현재는 각국의 법규에 근거하여 엄격한 처방이 이루어지고 있다.탈리도마이드 골격을 가진 의약품의 연구개발은 정력적으로 진행되고 있지만, 최기형성이 없는 탈리도마이드계 화합물은 아직 발견되지 않았다.

　본 연구자들은 2010년에 탈리도마이드의 주요 표적 인자가 셀레브론이라는 단백질임을 밝혀내고, 그 후의 연구에서 탈리도마이드계 화합물이 셀레브론에 결합하면 셀레브론의 기질 특이성이 변화하고, 통상은 분해되지 않은 단백질이 분해되는 것으로 나타났다.그리고 이번에 이러한 약제 의존적으로 분해되는 단백질 중 p63 단백질이 탈리도마이드의 최기형성에 관여하고 있는 것을 발견했다고 한다.

　p63에는 크고 작은 두 가지 유형이 있으며, 태아 발생 과정에서 작은 것이 손발 형성에, 큰 것이 귀 형성에 중요한 역할을 하고 있다.본 연구자들이 척추동물의 모델 생물인 제브라피쉬를 이용하여 분석한 결과, 탈리도마이드가 셀레브론에 결합하면 p2 단백질의 크고 작은 분해가 유도되어, 손발과 귀 기형이 일어난다 것이 분명해졌다.

　본 연구에 의해 탈리도마이드의 부작용의 원인이 p63의 분해인 것이 판명되었기 때문에, 향후, p63의 분해를 유도하지 않는 안전한 신약의 개발이 기대된다.

논문 정보:【Nature Chemical Biology】p63 is a cereblon substrate involved in thalidomide teratogenicity